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近期結束的ESMO會議上，Macrogenics和中山康方分別公布了兩個雙抗產品的試驗數據。

AK104公布的I期實體瘤試驗中，間皮瘤亞組人群的數據，15名晚期轉移性但未接受過任何免疫治療的間皮瘤患者，有效性ORR達到20%。晚期惡性胸膜間皮瘤（MPM）的一線治療的創(chuàng)新一直停滯不前，在過去的20年中很少有治療突破。直到Checkmate-743試驗OS的成功才使得免疫抑制劑在一線治療開始站穩(wěn)腳跟。

目前AK104相對于Checkmate-743試驗數據由于人數太少，ORR尚未成熟，但在試驗發(fā)現與治療相關的3或4級不良事件的發(fā)生率為17％，低于Opdivo / Yervoy的Checkmate-743間皮瘤研究的21％。只有6％的AK104治療的患者因與治療相關的不良事件而中止，而Checkmate-743中Opdivo / Yervoy的患者為23％。但長期安全性還有待觀察，或后續(xù)考慮可以與化療聯用。

Macrogenics公布的一項MGD019用于30名晚期不同類型的實體瘤患者的劑量遞增I期臨床試驗，有效性結果ORR達13％，這其中還包括目前對免疫檢查點抑制劑無反應的腫瘤類型的活性，包括微衛(wèi)星穩(wěn)定的結直腸癌MSS CR和轉移性去勢抵抗性前列腺癌。若僅看6.0 mg/kg結果，ORR達到22%。不良反應與Opdivo / Yervoy相似，3級或以上AE有33%，其中一半來自最高劑量組，即10mg / kg。II期計劃計劃以6.0 mg/kg的劑量在MSS CRC和NSCLC初治的人群中進行拓展。

圍繞著T細胞，PD-(L)1X CTLA4之后，不少藥企開始尋找下一個能聯用的免疫靶點。

共刺激和共抑制性免疫檢查點

共抑制受體分子，免疫系統(tǒng)"剎車"新靶標，包括淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）、T細胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（TIGIT）。

LAG-3：選擇性的表達在活化的T細胞、NK細胞等免疫細胞表面，主要是負責抑制T細胞活化和細胞因子釋放以介導免疫穩(wěn)態(tài)的蛋白。抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性活性，降低調節(jié)T細胞抑制免疫反應的功能，從而增強對腫瘤的殺傷效果。臨床階段進展得最快的是BMS的relatlimab，全球已經開展了多個II/III期試驗，其次是默克的MK-4280也進入了II期臨床。信達生物于2020年8月25日最先申請的IBI323，LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，臨床申請獲得受理。

TIM-3：主要在在T細胞和自然殺傷細胞上表達，但它也在樹突狀細胞和巨噬細胞上表達。TIM-3的配體包括半乳糖凝集素-9(Gal-9)，Gal-9可以促進T細胞耗盡和激活抑制性的細胞，因此受到關注。臨床階段進展最快的是諾華TIM-3單抗MBG453，全球處于骨髓增生異常綜合征和慢性髓系白血病的III期臨床階段。禮來在2019年時將PD-L1 / TIM-3雙抗移出研發(fā)管線，僅將其TIM-3抗體保留，正在開展單藥或聯用PDL1抗體的I期臨床試驗，目前羅氏的PD-1/TIM-3雙抗RO7121661正在臨床開發(fā)。

TIGIT: 在多種實體瘤的T細胞和NK細胞上都有表達，通過抗 TIGIT 抗體阻斷 TIGIT 與其配體結合，或許可以恢復抗腫瘤應答，并增強抗 PD-1/PD-L1 抗體的活性。羅氏的tiragolumab是全球研究進展最快的一款TIGIT抗體。

共刺激受體分子，免疫系統(tǒng)“油門”新靶標，分為兩類，一類是 T細胞活化第二信號的參與者，包括CD28，OX40、4-1BB和ICOS等，由于非特異性，安全性是一個值得關注的問題, 有CD28和4-1BB激動型單抗藥物在早期研發(fā)的時候，都曾有因安全性而開發(fā)停滯；另一類是通過激活B細胞來間接激活腫瘤特異性T細胞，主要是表達在抗原呈遞細胞（APC）上的CD40，在NK細胞、肥大細胞和激活的T細胞上也有表達。CD40與表達在T細胞的CD154結合，當過度激活時會引起自身免疫病；當激活不足時，則在腫瘤免疫忽視中做幫兇。腫瘤治療中靶向CD40的重要性來自其在B細胞淋巴瘤中的直接抗腫瘤作用，激活先天免疫監(jiān)視并誘導T細胞免疫的能力。

目前PD-(L)1或CTLA-4抗體已經在不少實體瘤中證明了療效，在考慮使用IO三聯療法提高療效時加入共刺激受體分子抗體“加油門”是一種策略，目前羅氏正在嘗試的將其CD40抗體Selicrelumab與自家的另外兩個單抗atezolizumab、曲妥珠單抗聯用于治療實體瘤的1期臨床試驗，類似的，另一個Apexigen的CD40抗體APX05M，正在將其與BMS的Nivolumab和FivePrime Therapeutics旗下一款在研抗CSF-1抗體cabiralizumab用于實體瘤。

PD-1抗體既往數據在血液瘤領域戰(zhàn)績不佳，但也許可以聯用以增強在難治性的血液瘤中的療效，安進的CD3XCD19雙抗Blinatumomab盡管于2014年12月獲FDA批準用于治療費城染色體陰性的復發(fā)性或難治性前體 B 細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)、惰性 B 細胞淋巴瘤，但銷售一直未達到預期，目前正在進行與pembrolizumab聯用于復發(fā)/難治性B細胞ALL并伴有高骨髓淋巴細胞淋巴母細胞比例的患者，I期試驗顯示安全耐受。

類似的，CD47是目前在血液瘤研發(fā)中炙手可熱的靶點，是癌細胞上過度表達的免疫調節(jié)分子，當癌細胞為了避免被巨噬細胞吞噬會表達CD47,發(fā)出的“don’t eat me(不要吃我)”信號，目前也開始聯用PD-1單抗或CD47/PD-1雙抗策略進攻實體瘤，在2020年ASCO大會上公布了ALX Oncology的CD47抗體ALX148與Pembrolizumab聯用的的1b期臨床試驗結果，先前接受鉑類藥物治療的頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者表現出40％的客觀緩解率（ORR），中位無進展生存期（PFS）為4.6個月，中位總體生存期（OS）未達到。國內信達生物的PD-L1/CD47的雙抗IBI322、翰思生物PD-1/CD47的雙抗HX009都處于早期臨床階段，都納入了實體瘤人群進行探索。

以上都是可能的三聯IO療法，而三特異性抗體目前臨床進展最快的是賽諾菲的SAR442257，CD38/CD28/CD3，TCR-CD3復合體傳遞T細胞第一信號，CD28既能作為T細胞活化的第二信號，又可以與CD38搭配成在多發(fā)骨髓瘤和其他血液腫瘤上特異性表達的靶點，增強靶向能力，包括對CD38低表達的骨髓瘤細胞。目前正在開展針對復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者的臨床試驗。

賽諾菲三抗SAR442257作用機制