就雷尼替丁的NDMA雜質(zhì)風(fēng)波，歐盟于近日發(fā)布了最終決定，暫停銷售使用雷尼替丁
據(jù)GMP辦公室消息，近日，歐盟委員會(huì)發(fā)布了關(guān)于雷尼替丁暫停銷售的具有法律約束力的最終決定，這一決定適用于歐盟所有成員國(guó)——這是一段時(shí)間以來(lái)歐盟針對(duì)雷尼替丁藥物給出的最新處理辦法。
更早之前的4月30日，歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件稱，EMA人藥委員會(huì)（CHMP）建議，因?yàn)槌霈F(xiàn)低水平的NDMA雜質(zhì)，停用所有歐盟境內(nèi)的雷尼替丁藥品。那時(shí)，EMA還提出了取消雷尼替丁暫停使用的條件，包括要求公司提交更多的數(shù)據(jù)。據(jù)悉，自2018年以來(lái)，在大量藥品中檢出了NDMA和類似化合物，EU監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)采取措施尋找這些雜質(zhì)的可能來(lái)源，并為生產(chǎn)商設(shè)置了嚴(yán)格的新要求。這次可以被視為NDMA風(fēng)波的再次升級(jí)。繼美國(guó)FDA要求所有雷尼替丁產(chǎn)品撤市——此后美國(guó)市場(chǎng)上將不再有雷尼替丁之后，歐盟也要求正式暫停銷售使用雷尼替丁藥物。
今年4月1日，美國(guó)FDA在公告中要求，生產(chǎn)商從市場(chǎng)上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品——這是FDA對(duì)雷尼替丁藥品中污染物亞硝胺雜質(zhì)（NDMA）持續(xù)調(diào)查后采取的最新措施。
由于此次美國(guó)食藥監(jiān)局要求的是全面且立刻的召回，此后，美國(guó)市場(chǎng)上將不會(huì)有新的或舊的處方或非處方用途的雷尼替丁產(chǎn)品——FDA的這一應(yīng)對(duì)措施似乎顯示，雷尼替丁這一大品種可能面臨在美國(guó)的退市。在宣布全部召回雷尼替丁之前——據(jù)賽柏藍(lán)梳理FDA官網(wǎng)信息，自2018NDMA事件之后，F(xiàn)DA已經(jīng)公布19起NDMA相關(guān)的召回。比如今年1月，F(xiàn)DA網(wǎng)站曾發(fā)布三則NDMA相關(guān)的召回通告——涉及藥企有Mylan（邁蘭）制藥、Northwind制藥和Appco制藥，涉及產(chǎn)品包括尼扎替丁膠囊、雷尼替丁片、雷尼替丁膠囊。雷尼替丁的NDMA風(fēng)波最早開(kāi)始于2019年9月。據(jù)賽柏藍(lán)查詢，F(xiàn)DA最早在2019年9月13日發(fā)布聲明，提醒雷尼替丁樣品中發(fā)現(xiàn)NDMA。隨后，加拿大、韓國(guó)、印度、意大利的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也就NDMA雜質(zhì)問(wèn)題表態(tài)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，此前，諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對(duì)雷尼替丁進(jìn)行召回。
其實(shí)，除雷尼替丁外，二甲雙胍、纈沙坦都因N-二甲基亞硝胺（NDMA）陷入過(guò)風(fēng)波。
公開(kāi)資料顯示，NDMA是N-亞硝基二甲基胺，屬于一種亞硝胺雜質(zhì)——根據(jù)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的結(jié)果，NDMA被歸類為可能的人類致癌物，同時(shí)NDMA是一種已知的環(huán)境污染物，存在于水和食物（包括肉、奶制品和蔬菜）中。所有人均會(huì)暴露于一定水平的NDMA。FDA和國(guó)際科學(xué)團(tuán)體并不認(rèn)為攝入低水平會(huì)導(dǎo)致傷害。NDMA在美國(guó)的可接受攝入限度為96ng。長(zhǎng)期暴露于高出可接受水平的基因毒性物質(zhì)如NDMA可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，但持續(xù)70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。在世界衛(wèi)生組織下屬機(jī)構(gòu)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2017年10月公布的致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物質(zhì)。據(jù)了解，N-亞硝基二甲胺急性中毒可引起肝臟損傷、血小板計(jì)數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，還包括頭痛、發(fā)燒、嘔吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、惡心、腹瀉等癥狀。另外，長(zhǎng)期攝入較小劑量的N-亞硝基二甲胺也會(huì)顯著提高肝癌風(fēng)險(xiǎn)。
雷尼替丁，又名呋喃硝胺，為強(qiáng)效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素和氨甲酰膽堿刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性。
雷尼替丁臨床上可以用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌過(guò)多的疾病。公開(kāi)資料顯示，雷尼替丁最早是由約翰·布拉德肖所在的Allen &Hanburys有限公司開(kāi)發(fā)，原研公司是葛蘭素史克，最早于1981年10月在英國(guó)上市。早在1986年，Zantac成為世界上銷售業(yè)績(jī)最大的藥物，是第一個(gè)銷售超過(guò)10億美元的重磅炸彈，同時(shí)也是制藥史上第一個(gè)累計(jì)銷售額達(dá)500億美元的藥物。根據(jù)Evaluate Pharma此前報(bào)告，在截至2018年累計(jì)銷售收入TOP10藥物中，雷尼替丁以947.2億美元的累計(jì)銷售額排名第7位，位列阿托伐他汀、利妥昔單抗、依那西普等明星藥之后。隨著歐盟和美國(guó)，兩個(gè)全球范圍內(nèi)的主流醫(yī)藥市場(chǎng)的停止使用，雷尼替丁這個(gè)昔日大品種的前路無(wú)疑被覆上了暗淡的陰影。值得注意的是，除向所有雷尼替丁生產(chǎn)商發(fā)出函件要求其從市場(chǎng)上撤回其產(chǎn)品外，F(xiàn)DA還建議服用OTC雷尼替丁的消費(fèi)者停止服用其持有的所有片劑或液體，并適當(dāng)處置，不再購(gòu)買。FDA方面此前稱，有多種已批準(zhǔn)藥物可用于與雷尼替丁相同或類似治療用途，但沒(méi)有相同的NDMA風(fēng)險(xiǎn)。截止目前，F(xiàn)DA檢測(cè)尚未在法莫替?。≒epcid）、西米替?。═agamet）、艾司奧美拉唑（Nexium）、蘭索拉唑（Prevacid）和奧美拉唑（Prilosec）中發(fā)現(xiàn)NDMA。就NDMA雜質(zhì)的控制問(wèn)題，國(guó)內(nèi)也多次予以關(guān)注。12月9日，中國(guó)藥典委發(fā)布《關(guān)于鹽酸雷尼替丁及其制劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示》和《關(guān)于枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示》，提出對(duì)雷尼替丁相關(guān)的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，雷尼替丁標(biāo)準(zhǔn)擬增加NDMA雜質(zhì)控制。國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》要求，申請(qǐng)人應(yīng)切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對(duì)藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評(píng)估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，并將亞硝胺類雜質(zhì)控制在安全限度以下。
聯(lián)眾醫(yī)藥網(wǎng)公眾號(hào)
聯(lián)眾藥械圈小程序
聯(lián)眾客服微信號(hào)
